作者：SBN 作家

我们今天要讨论的文章是： 《通过逆转小鼠多囊肾病揭示肾脏可塑性》。

董柯、张超、田鑫、Daniel Colman、Fahmeed Hyder、Ming Ma 和 Stefan Somlo (2021)。
《自然遗传学》第 53 卷第 12 期
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00946-4

您患有多囊肾病（PKD）吗？您的医生是否告诉您，多囊肾会不断恶化，只会变得更糟，永远不会好转？您是否被告知您无法阻止这种疾病，并且您应该为不可避免的情况做好准备：透析或肾移植？当然这一切都已经告诉你了。这就是当前的教条。

PKD到底是什么？

PKD 是一种常见的遗传性疾病，由 PKD1 或 PKD2 基因突变引起。这种疾病会导致双肾囊肿生长，慢慢导致肾脏组织损伤和疤痕（纤维化），直到最终完全丧失功能。当这种情况发生时，多囊肾患者需要进行透析。如果能找到肾脏捐赠者，该人也可以获得移植肾脏。除了肾功能丧失之外，多囊肾还会引起许多其他症状和并发症，例如高血压、疼痛、肝囊肿和脑动脉瘤，这些都会增加中风的风险。

事实上，目前只有一种药物治疗可以减缓 PKD 的进展，但它不能阻止进展，更不用说逆转它了。因此，目前 PKD 治疗的门槛相对较低。每个人都认为多囊肾中肾脏的恶化是不可逆转的。不幸的是，这就是临床实践中所看到的情况。没有人会变得更好。

但是，通过正确的治疗，多囊肾 (PKD) 肾脏有可能好转吗？ 有没有人至少在实验室里用患有 PKD 的动物尝试过这个？ 事实证明，答案是“是” 。继续阅读……

耶鲁大学 Stefan Somlo 博士的团队最近在《自然遗传学》(Nature Genetics) 上发表的一篇论文使用了基因工程小鼠，其中 PKD1 或 PKD2 基因可以先关闭，然后再打开。这种基因“触发器”以前从未被尝试过。

他们发现了什么？ 正如人们所预料的那样，当研究人员关闭 PKD 基因时，小鼠会出现多囊肾。这里没什么新鲜事。这已在许多实验室中进行过多次。但当研究人员重新打开 PKD 基因时——在小鼠已经患有多囊肾之后——肾脏又变得更好了。好了很多。囊肿缩小，纤维化改善，肾脏功能更好。因此，逆转 PKD 是可能的，至少在小鼠中，通过一些基因技巧“修复”所有肾细胞中“损坏”的 PKD 基因。

这是个好消息。

然而，研究人员还发现，如果在肾脏变成多囊肾后相对较快地“修复”受损的 PKD 基因，那么疾病逆转效果最好。如果他们等待太久，肾脏上的疤痕就会变成永久性的。

在小鼠身上使用的“基因治疗”能否应用于患有 PKD 的人类以逆转其症状？ 疾病？ 不幸的是，答案是“不”。至少在很长一段时间内不会，也许永远不会。用完整的基因替换破损的 PKD 基因将是基因治疗的一种形式。基因疗法对于某些遗传性疾病非常有希望，但对于 PKD 则不然。目前还没有任何方法可以实现患者体内每一个肾细胞的基因替换。

是否有其他治疗方法可以逆转啮齿类动物的多囊肾？ 在这里，答案是“是”。 PKD 的逆转之前已经被其他研究组证实过。该组 托马斯·威姆斯 (Thomas Weimbs)，加州大学圣塔芭芭拉分校 2010 年已经表明，用雷帕霉素药物治疗 PKD 小鼠可引起肾囊肿逆转并大大改善肾功能 (2)。不幸的是，雷帕霉素这种药物副作用太多，无法用于治疗 PKD 等慢性疾病 (3)。然而，最近，加州大学圣巴巴拉分校的同一小组也表明， 生酮饮食 能够逆转 PKD 大鼠的疾病 (4)。等等，节食？真的吗？对真的。这项饮食研究不需要药物 (4, 5)。

因此，令人兴奋的画面出现了：新研究 (1) 证实，通过正确的治疗，多囊肾是可逆的，至少在啮齿类动物中是这样。

那么人类呢？ PKD 对患者来说可以逆转吗？ 最近再次发表了一项临床回顾性病例系列研究 加州大学圣巴巴拉分校 Weimbs 实验室 （6）。这些研究人员表明，在 131 名改用生酮饮食的 PKD 患者中，大部分 PKD 症状，包括疼痛、高血压和肾功能得到改善 (6)。虽然这项研究是初步的，需要扩大，但它是第一个人类研究，表明多囊肾患者的疾病可以得到改善。

改进？在 人类 与公钥簿？ 是的，智人的进步。

这违背了长期存在的教条，也违背了患者一直被告知的一切。随着《自然遗传学》(Nature Genetics) 上的新论文 (1) 的发表，我们现在又进行了另一项小鼠研究，表明改善 PKD 可能并不是一个疯狂的想法。重要的是，本文强烈建议，在受影响肾脏的疤痕变得如此广泛以至于无法逆转之前，应尽早开始对 PKD 进行干预。

底线： 如果您患有多囊肾并且您的医生告诉您对此无能为力，请让他们了解这些研究。门槛已经提高。

参考：

1. Dong, K.、Zhang, C.、Tian, X.、Coman, D.、Hyder, F.、Ma, M. 和 Somlo, S. (2021)。通过逆转小鼠多囊肾病揭示肾脏可塑性。 自然遗传学 1-15。 https://doi.org/10.1038/s41588-021-00946-4 ；电话号码： 34635846
2. Shillingford, JM、Piontek, KB、Germino, GG 和 Weimbs, T. (2010)。雷帕霉素可改善 Pkd1 条件性失活导致的 PKD。 美国肾脏病学会杂志：JASN 21、489-497 。 https://doi.org/10.1681/ASN.2009040421 ；管理号： 20075061
3. Weimbs T、Shillingford JM、Torres J、Kruger SL、Bourgeois BC。治疗常染色体显性多囊肾病的新兴靶向策略。 临床肾脏杂志。 2018 年；11（suppl_1）：i27–i38。 https://doi.org/10.1093/ckj/sfy089 ；电话号码： 30581563
4. Torres, JA、Kruger, SL、Broderick, C.、Amarlkhagva, T.、Agrawal, S.、Dodam, JR、Mrug, M.、Lyons, LA 和 Weimbs, T. (2019)。酮症可改善多囊肾病的肾囊肿生长。 细胞代谢 30、1007-1023.e5 。 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.09.012 ；电话号码： 31631001
5. 卡尼，EF (2020)。酮症可减缓 PKD 的进展。 自然评论肾病学 16、1-1 。 https://doi.org/10.1038/s41581-019-0226-4 ；电话号码： 31654043
6. Strubl, S.、Oehm, S.、Torres, JA、Grundmann, F.、Haratani, J.、Decker, M.、Vuong, S.、Kaur Bhandal, A.、Methot, N.、Haynie-Cion, R .、Meyer, F.、Siedek, F.、Korst, U.、Müller, RU.、Weimbs, T. (2021)。常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 的生酮饮食干预——回顾性病例系列研究：对可行性、安全性和效果的初步见解。 临床肾脏杂志 （在新闻）。 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab162